靶向免疫抑制性細胞

腫瘤組織中有多種具有免疫抑制功能的細胞存在，包括M2型返噬細胞、MDSC和 Treg，這些細胞通過分泌抑制性細胞因子(IL-10、TGF-β),表達抑制性表面受體(CTLA4、PD-L1)抑制免疫反應，促進腫瘤的發生發展。減少免疫抑制性細胞的數量、抑制其免疫活性可以重塑健康的腫瘤免疫微環境，產生抗腫瘤作用。主要包括以下幾種途徑：①減少腫瘤對免疫抑制性細胞的募集;②清除腫瘤局部免疫抑制性細胞;③誘導重分化;④靶向其發揮免疫抑制功能的通路。

調控趨化因子水平

腫瘤組織中各類型免疫細胞的組成比例主要受趨化因子的影響，增加抗腫瘤免疫細胞的數量，抑制免疫抑制性細胞的聚集是調控趨化因子的基本思路。主要方式有：瘤內注射、借助病毒載體增加腫瘤組織中CXCL10、CXCL16、CCL5等趨化因子水平;對回輸的免疫細胞進行基因改造，使其表達趨化因子受體如CXCR2、CCR4,從而順趨化因子濃度梯度向腫瘤組織遷移;或者利用抗體阻斷CCL2,使得Treg和MDSC不能有效遷移至腫瘤組織。

調控腫瘤微環境中細胞因子水平

調節腫瘤組織中免疫抑制性及刺激性細胞因子的含量也可以重塑腫瘤免疫微環境。大劑量回輸IL-2、IFN-α能有效激發腫瘤非特異性免疫應答，已獲批用于臨床。回輸經基因改造后可分泌IL-12的T細胞能增加腫瘤微環境中IL-12的含量，逆轉免疫耐受，使T細胞發揮更有效的抗腫瘤功能。應用抑制性細胞因子(IL-10、TGF-β)的抑制劑也可以改變腫瘤微環境中的免疫抑制狀態。

免疫調節抗體

免疫調節抗體是指通過作用于共抑制或共刺激分子調節T細胞活性來提髙抗腫瘤免疫反應的治療方法，包括免疫卡控點抑制劑及免疫激活單克隆抗體。其中，免疫卡控點抑制劑在腫瘤的免疫治療中取得了令人矚目的治療效果。免疫卡控點抑制劑在腫瘤治療中的目標是通過阻斷免疫卡控點分子及其配體，重塑機體的抗腫瘤免疫反應。目前研究最多的是CTLA4、 P1-1 及 PD-L1 分子，其中，CTLA-4 單抗(ipilimumab)和 PD1 單抗(nivolumab/pembrolizumab) 己經被FDA批準用于惡黑、非小細胞肺癌、進展期腎細胞癌等多種實體瘤的治療。

盡管近年來以免疫卡控點阻斷為代表的腫瘤免疫治療取得了令人振奮的成績，然而，免疫反應是一個動態和復雜的過程，尤其是免疫微釋境中各個成分彼此制約,因此，充分認識腫瘤微環境中各個組分的作用機制，將不同兔疫治療方式避行有效結合才是腫瘤免疫治療的新方向，見圖4-3。