病毒基因的導(dǎo)入可誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，表達(dá)出可為免疫系統(tǒng)識(shí)別的新的病毒相關(guān)抗原，是新抗原的另一重要組成部分。1947年，有學(xué)者在Rous肉瘤細(xì)胞中觀察到病毒顆粒,稱為Rous肉瘤病毒，這是經(jīng)過(guò)證實(shí)的第一種動(dòng)物腫瘤病毒。目前研究發(fā)現(xiàn)，至少有6 種人類病毒與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)(表3-1)，分別是EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)、 乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)、人類乳頭瘤病毒 ( human papilloma virus，HPV )、人類嗜 T 淋巴細(xì)胞病毒(human T-cell lymphotropic virus， HTLV-1)和卡波西肉瘤相關(guān)病毒(Kaposi’s associated sarcoma virus，KSHV) 。本節(jié)以EBV和HPV為例作詳細(xì)介紹。

EBV，1964年最早在Burkitt淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，是首個(gè)被證實(shí)的DNA致瘤病毒。在多種疾病和腫瘤中均能檢測(cè)到EB病毒，如鼻咽癌、胃癌、霍爾金病、傳染性單核細(xì)胞增多癥及免疫缺陷相關(guān)淋巴增生性疾病[包括移植后淋巴組織增生性疾病(PTLD)和HIV感染下的非霍奇金淋巴瘤]等。EBV在腫瘤細(xì)胞片以潛伏狀態(tài)存在，主要通過(guò)其表達(dá)的潛伏蛋白參與腫瘤的形成。根據(jù)潛伏蛋白不同分為三種潛伏類型：Burkitt淋巴瘤、約50%以上的鼻咽癌和EBV相關(guān)胃癌均屬于I型潛伏感染，主要表達(dá)核抗原EBNA1;II型潛伏感染包含剩余的鼻咽癌、霍奇金病和某些T細(xì)胞淋巴瘤，除了EBNA1外，這些腫瘤還表達(dá)潛伏膜蛋白1 (LMP1)及潛伏膜蛋白2A (LMP2A); III型潛伏感染腫瘤則以免疫抑制相關(guān)的淋巴瘤為代表，表達(dá)LMP1、LMP2A及所有的EBNA。EBV潛伏感染階段存在的抗原，如病毒核抗原EBNA2、EBNA3、EBNA6潛伏膜蛋白LMP1和LMP2A，有顯著的CTL反 應(yīng)活性，在腫瘤免疫中發(fā)揮較大的作用。LMP1為例，有研究成功構(gòu)建了以人類潛伏膜蛋白1胞外域抗體(human anti-LMPl extramembrane domains antibody, HLEA)為嵌合抗體的CAR (HLEA/CAR) -T細(xì)胞，并證明瘤內(nèi)注射HLEA/CAR-T細(xì)胞可以提高IFN-γ 和IL-2的分泌水平，可以成功抑制異種移植腫瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)。

HPV,是一類無(wú)包膜的雙鏈環(huán)狀小分子DNA病毒，主要感染皮膚和黏膜上皮。HPV 在女性人群中感染率極高，有100多種亞型，一般可分為低危型和高危型，其中高危型如HPV16、HPV18，其持續(xù)性感染與宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。HPV16 還多見(jiàn)于肛門癌、陰莖癌、外陰和陰道腫瘤、頭頸部腫瘤、口咽部腫瘤、皮膚癌等。

有研究表明，低危型與高危型HPV的E6、E7蛋白分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不同，從而導(dǎo)致了病毒活動(dòng)的差異。在上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，E6和E7蛋白持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，且正常組織中并不存在。因此，目前大多數(shù)治療性疫苗都是針對(duì)E6和E7蛋白設(shè)計(jì)的，如病毒/細(xì)菌載體疫苗、肽/蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。Santin等開(kāi)展了首個(gè)過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法治療宮頸癌的臨床試驗(yàn)，針對(duì)一名HPV18感染的宮頸腺癌復(fù)發(fā)合并肺部轉(zhuǎn)移的患者，治療流程為皮下注射5次荷載HPV18 E7的自體DC細(xì)胞，回輸3次上述DC細(xì)胞激活的自體T細(xì)胞，并聯(lián)合低劑量的IL-2,經(jīng)過(guò)13個(gè)月的治療，針穿刺活檢結(jié)果顯 示，肺部的腫瘤灶內(nèi)已檢測(cè)不到癌細(xì)胞，該患者總生存期達(dá)23個(gè)月，且療程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Ferrara等用荷載HPV16/HPV18 E7蛋白的自體DC疫苗治療15名宮頸癌患者，也獲得很好的臨床療效。