細(xì)胞因子是主要由免疫細(xì)胞能在細(xì)胞間的小分子蛋白，包括六類：白細(xì)胞介素、生長因子、集落刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子及趨化因子，腫瘤微環(huán)境中 存在大量細(xì)胞因子，不僅引起學(xué)管擴(kuò)張，募集免疫細(xì)胞到腫瘤部位，還可促進(jìn)腓瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移，刺激血管淋巴管生存，見表4-1。

IL-6

IL~6是目前發(fā)現(xiàn)的功能最為廣泛的細(xì)胞因子之一，它主要參與機(jī)體的抑制牲免疫應(yīng)答，并在多種細(xì)胞的增殖和分化過程中發(fā)揮重要的作用。IL-6與受體結(jié)合后，通過Ras/Erk途徑、JAK/ STAT3途徑和PI3K三種信號通路發(fā)揮作用，其中JAK/ STAT3途徑可通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th17表型分化，促進(jìn)促瘤細(xì)胞因子IL-17、IL-22的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化等多種途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種類型細(xì)胞均可分泌IL-6。癌癥患者血清中IL-6水平明顯高于健康對照組或良性疾病患者，IL-6已被嘗試作為一種檢測炎癥和惡性腫瘤的診斷標(biāo)志物，靈敏度和特異度分別達(dá)到60%70%和58%90%。

IL-12

IL-12主要由活化的抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生，能夠活化CTL，刺激T細(xì)胞、NK細(xì)胞分泌 IFN-γ、IL-2、TNF-α等多種細(xì)胞因子，上調(diào)MHC I/MHC II類分子，促進(jìn)DC和巨噬細(xì)胞的成熟和活化，并可反饋性上調(diào)IL-12的產(chǎn)生。IL-12可以通過抑制TGF-β、VEGF、 MMP9間接抑制腫瘤血管的形成。動物實(shí)驗(yàn)表明，IL-12對多種腫瘤(結(jié)腸癌、惡黑、腎細(xì)胞癌、肝癌、卵巢癌等)的生長和轉(zhuǎn)移具有強(qiáng)有力的抑制作用，而且具有毒性低、活性強(qiáng)和半衰期長的優(yōu)點(diǎn)。

TGF-β

TGF-β是一個具有免疫抑制功能的多功能細(xì)胞因子，在腫瘤微環(huán)境中，TGF-β主要由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞(包括免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)分泌，其與受體TβRII結(jié)合后啟動經(jīng)典Smad和非Smad信號通路，參與腫瘤的生長、血管生成、轉(zhuǎn)移和侵襲等多個進(jìn)程。 TGF-β還參與形成促進(jìn)腫瘤生長的免疫抑制性微環(huán)境，在腫瘤免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。 TGF-β能夠通過抑制Th1類細(xì)胞反應(yīng)抑制CTL、NK細(xì)胞、DC、B細(xì)胞的功能，促進(jìn)Treg產(chǎn)生，并能通過促進(jìn)TAM向M2型轉(zhuǎn)化及招募MDSC等多種途徑抑制腫瘤免疫反應(yīng)。

趨化因子

趨化因子顧名思義，是具有細(xì)胞趨化性的一類細(xì)胞因子，是細(xì)胞因子中相對特殊的一類，通過與同源性G蛋白受體(GPCRs)結(jié)合，活化G蛋白亞單位PLCB、磷酸肌醇3激酶(PI3K)及src家族激酶，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。目前發(fā)現(xiàn)的趨化因子近50個，根據(jù)N端半胱氨酸的位置，分為CXC、CC、CX3C和C型。趨化因子參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個方面，既作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移，參與腫瘤新生血管的生成，同時，又在腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控中發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)的作用。一方面，腫瘤及腫瘤組織中的基質(zhì)細(xì)胞通過釋放 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16、CX3CL1、CCL3、CCL4、CCL5 等趨化因子，募集天然免疫細(xì)胞NK細(xì)胞及特異性免疫細(xì)胞CTL,弓|起抗腫瘤免疫反應(yīng)。另一方面，腫瘤組織中高水平的CCL2、CCL28、CCL22、CCL1、CCL17、CCL22等趨化因子通過募集免疫抑制性細(xì)胞Treg、MDSC及M2型TAM抑制腫瘤組織中的免疫反應(yīng)。因此， 腫瘤組織中各趨化因子的水平?jīng)Q定著腫瘤的免疫治療狀態(tài)。