21世紀以來，進入臨床試驗的、用于腫瘤診療的肽類藥物占整個肽類藥物的18%， 而靶向肽是其中研究較多的一類。靶向肽不僅可以作為激動劑或拮抗劑用于腫瘤的治療， 還能夠協助放射性核素、細胞毒藥物、顯像劑、造影劑及納米載體(如納米粒子、脂質體、膠束)完成靶向傳輸，為腫瘤的診療幵辟新的途徑。(圖5-4)。下面簡要介紹腫瘤靶向肽在抗腫瘤免疫治療中的幾種常見的應用。

連接核素

肽受體放射性核素治療(PRRT)是將生長抑素類似物與放射性核素(放射性物質) 組合以形成放射性標記的生長抑素類似物或放射性肽的分子。生長抑素類似物是市場上唯一批準的用于癌癥治療的多肽，如包括奧曲肽在內的生長抑素強效類似物。大多數神經內分泌腫瘤都過表達生長抑素受體，并且腫瘤組織的生長抑素受體密度遠高于非腫瘤組織。因此，生長抑素受體是放射性標記的生長抑素類似物遞送放射性核素的較好的靶標。

有報道指出，生長抑素受體亞型2 (sst2)與受體激動劑特異性結合后，能以快速、有效、可逆的方式內化到細胞中。這種分子過程可能是造成放射性標記生長抑素類似物結合靶細胞后，實現放射性核素髙濃度和長時間攝取的原因。在20世紀80年代末，111In-DTPA- 奧曲肽(Octreoscan)是第一種可用的放射性標記的生長抑素類似物，它迅速成為診斷生長抑素受體陽性神經內分泌腫瘤的金標準。過去十年中已開發了許多基于肽的示蹤劑來靶向生長抑素受體。Octreoscan和NeoTect (99tnTc)是市場上唯一由食品和藥物管理局批準的放射性示蹤劑。除此以外，不同的生長抑素類似物不僅可用于治療目的，當標記上68Ga和64Cu時，還可用于PET / CT腫瘤成像。

連接藥物

利用靶向肽對腫瘤的主動靶向性，將肽與藥物偶聯形成肽-藥物偶聯物，可以實現藥物的靶向投遞，近幾年這種偶聯策略也不斷涌現。

RGD和NGR肽由于作用靶點明確、特異性高，常被用作靶向載體。有將NGR和阿霉素偶聯，形成NGR-阿霉素復合物的報道，并在動物實驗中取得了較為滿意的結果。 NGR-LDP-PYM是利用NGR-LDP融合蛋白作為支架，將抗腫瘤抗生素平陽霉素 (pmgyangmycin，PYM)偶聯于其上形成蛋白-藥物偶聯物。該偶聯物不僅保留了 PYM的部分細胞毒活性和DNA切割活性，而且可以特異地與CD13/APN高表達的腫瘤細胞結合， 此外偶聯作用還可顯著增強PYM抵抗博來霉素水解酶的能力。為了提高喜樹堿類化療藥物的治療效果，一系列RGD肽-喜樹堿偶聯物被合成出來，這其中有2個偶聯物因為具有高受體親和力、高腫瘤細胞黏附力、高細胞毒性及良好的穩定性，正在進行臨床前的體內療效和急性毒性評價。

2009年美國加州大學的學者報道了 iRGD,該序列既包含RGD 基序又包含在血管生成、心血管發育和感應血管滲透性方面發揮著重要作用的靶向神經纖毛蛋白(Neuropilin-1, NRP-1)的R (K) XXR (K)基序。iRGD通過三步進入腫瘤細胞， 首先iRGD的RGD基序和腫瘤血管整合素αvβ3、αvβ5結合;然后在蛋白酶的作用下，暴露 出RGDK基序;最后和神經纖毛蛋白結合，穿透細胞膜進入細胞。iRGD和其他藥物聯合使用，可以提高多種藥物如小分子化合物(阿霉素)、納米藥物和單克隆抗體的療效指數， 用IRDye800CW、DOTA標記的iRGD可以靶向腫瘤顯像。

連接納米粒子

納米藥物載體因具有高通透性和滯留效應(enhanced permability and retention effect， EPReffect)、胞吞效應及藥物的緩釋效應等優點，目前已有多項獲得FDA批準應用： 如阿霉素脂質體(Caelyx)、紫杉醇脂質體(Taxosomes)、白蛋白結合紫杉醇納米粒混懸液 (Abraxane)等。將腫瘤靶向肽構建在納米粒子上，可以在EPR效應被動靶向的基礎上增加主動靶向性，提高納米粒子的抗腫瘤效果。

以腫瘤穿透肽iRGD舉一例：筆者所在的南京臨床腫瘤研究所通過化學反應合成 了具有不同PVP嵌段長度的聚(e-己內酯)-b-聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(PCL-b-PVP)納米載體，其末端易于翻譯成羥基或醛，可以用于綴合各種功能部分，如熒光染料、生物素肼和腫瘤穿透肽iRGD。因此，通過這些官能化的PCL-b-PVP共聚物來制備修飾腫瘤穿透 肽iRGD的PCL-PVP納米顆粒。研究發現，PCL-PVP納米顆粒表面上的iRGD促進納米顆粒在腫瘤部位的積累并增強了其在腫瘤組織中的滲透，這兩者均改善了負載紫杉醇的納米顆粒在阻礙腫瘤生長和延長H22荷瘤小鼠的生存期方面的功效。

總結與展望

肽是蛋質蛋內質相瓦作用的基礎，雖然肽類藥物存在著諸如半袞期相對較短、靶向性不如抗體及休等局限性，然而其優勢也是非常明顯的，表現為對特定分子靶點有高度特異性、組成肽鏈的氨壤酸可隨意組合及易于設計針對不同靶點的靶向肽;靶向肽還可以和其他藥物、核素或者載藥體系組裝，實現藥物的靶向運輸。這些優點使得肽在腫瘤診斷和靶向治療方面有著獨特優勢。我們相信未來的腫瘤靶向肽將作為高效的生物藥物輸送載體，在腫瘤的預防、檢測及治療中發揮重要的作用。