盡管NK細胞具有強大的抗腫瘤能力，但腫瘤及其微環境也演化出了一系列相關機制， 降低NK細胞的活性及功能以逃避NK細胞的毒性作用。許多腫瘤表面表達MHC I類分子，使NK細胞難以將其與正常細胞區別，MHC I類分子的抑制性受體作用也可降低NK細胞的功能。

同時，越來越多的證據表明，腫瘤細胞通過改變NK細胞的相關識別受體及配體來降低其抗腫瘤的活性。如前所述，NKG2D是NK細胞重要的活化性受體，其傳遞的活化信號可激活NK細胞并激發其抗腫瘤活性。然而在乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌等許多惡性腫瘤中，均發現了 NKG2D受體在NK細胞中表達量的下降。同時，腫瘤細胞表面表達低水平的NKG2D配體不足以刺激免疫系統的攻擊。腫瘤微環境中釋放的TGF-β及NKG2D的可溶性配體(sMICA)也能降低NKG2D的表達并抑制其功能，從而 降低NK細胞的免疫監視能力。其他活化性受體表達的降低也是NK細胞功能減弱的重要原因，在多種腫瘤中均發現了 NKp30、NKp46、NKG2C、CD226、CD244及NKp44等的下調。

此外，在腫瘤微環境中也檢測到了抑制性受體在NK細胞中的表達升髙，這也導致了NK細胞的功能喪失。另一方面，腫瘤細胞表面表達的相應配體的改變也能抑制NK細胞的活性。通過釋放活化性受體NKG2D和NKp30的可溶性配體形式，可以抑制NK細胞活化型受體的表達和激活。