闡明調(diào)控PGE2釋放的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用
5月28日,京都大學(xué)宣布發(fā)現(xiàn),鈣反應(yīng)觸發(fā)了癌細(xì)胞中前列腺素E2(PGE2)的釋放,而這種鈣反應(yīng)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞因受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子刺激而分泌的血栓素A2(TXA2)對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用所介導(dǎo)。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)的生命科學(xué)研究生院進(jìn)行的。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)生命科學(xué)研究生院的Michiyuki Matsuda教授、該大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院的Kenta Terai副教授和Yoshinobu Konishi研究員(目前是Dana-Farber癌癥研究所的研究員)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行。 該研究的結(jié)果在線發(fā)表在《癌癥研究》上。
癌細(xì)胞通過(guò)改變其周圍的腫瘤微環(huán)境來(lái)抑制免疫功能,或者通過(guò)釋放抑制免疫功能的物質(zhì),或者通過(guò)吸引抑制免疫功能的細(xì)胞而生存。 這種免疫規(guī)避是癌癥治療中的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
PGE2是一種典型的由癌細(xì)胞釋放的免疫抑制物質(zhì),在過(guò)去引起了很多關(guān)注。 然而,癌細(xì)胞調(diào)節(jié)PGE2釋放的機(jī)制還沒(méi)有被完全闡明。 因此,該研究小組著手了解調(diào)節(jié)癌細(xì)胞釋放PGE2的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用。
TXA2引發(fā)癌細(xì)胞的鈣反應(yīng),導(dǎo)致PGE2釋放和免疫抑制
細(xì)胞內(nèi)PGE2的產(chǎn)生是由鈣反應(yīng)引發(fā)的。 在這項(xiàng)研究中,我們觀察了活體小鼠中癌細(xì)胞的鈣反應(yīng),并試圖利用給藥和基因改造技術(shù)闡明PGE2釋放的調(diào)節(jié)機(jī)制。
由于活體組織很難穿透光線,我們使用具有良好組織穿透力的雙光子顯微鏡來(lái)觀察植入小鼠皮下的癌細(xì)胞。 因此,在腫瘤微環(huán)境中的一些癌細(xì)胞中觀察到了活躍的鈣反應(yīng)(在體內(nèi))。 在單獨(dú)培養(yǎng)的癌細(xì)胞(體外)中沒(méi)有觀察到鈣反應(yīng),這表明鈣反應(yīng)是由癌細(xì)胞和其他細(xì)胞之間的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用引起的。
接下來(lái),我們?cè)诎┘?xì)胞上尋找能引起癌細(xì)胞鈣反應(yīng)的受體。 結(jié)果顯示,缺乏TXA2受體的癌細(xì)胞抑制了鈣反應(yīng),降低了腫瘤微環(huán)境中PGE2的濃度,并實(shí)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞的免疫消除。
此外,我們發(fā)現(xiàn),用一種特定的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑治療,可以減少腫瘤微環(huán)境中TXA2和PGE2的濃度。
這些結(jié)果表明,血管內(nèi)皮細(xì)胞因受血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的刺激而釋放的TXA2引發(fā)了癌細(xì)胞的鈣反應(yīng),導(dǎo)致PGE2的釋放和免疫力的抑制。
開(kāi)發(fā)新型癌癥免疫療法的希望
抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)可以增強(qiáng)對(duì)癌癥的免疫反應(yīng),這在少量的臨床試驗(yàn)中已有報(bào)道。 這項(xiàng)研究的結(jié)果揭示了這種臨床效果的部分分子機(jī)制。
研究人員說(shuō),他們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致新的癌癥免疫療法的發(fā)展,包括與其他免疫療法的組合,如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。