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PD1免疫療法指導(dǎo):K藥、O藥、T藥、B藥、I藥

時(shí)間: 2024-10-17 10:23 來源: 免疫密碼

PD1/PDL1免疫療法是當(dāng)前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命,引領(lǐng)癌癥治療的變革,為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法,旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥,通過阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡,具有治療多種類型腫瘤的潛力,實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。全球腫瘤專家對(duì)免疫藥物感到無比興奮,有幾個(gè)最大的原因:

1:它有更廣譜的抗癌效果(O藥已經(jīng)在全球獲批治療9個(gè)癌種,k藥獲批9個(gè)癌種)。

2:它比化療的整體副作用要小得多。

3:它如果起效,可能讓晚期患者長(zhǎng)期存活,甚至臨床治愈,這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。

目前,全球上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個(gè),

O藥:Opdivo(Nivolumab)、

K藥:Keytruda(Pembrolizumab)、

T藥:Tecentriq(Atezolizumab)、

I藥:Imfinzi(Durvalumab)、

B藥:Bavencio(Avelumab)。

藥品名稱

生產(chǎn)商

作用靶點(diǎn)

適應(yīng)癥

首次獲批時(shí)間

使用劑量

劑型規(guī)格

全球比價(jià)

關(guān)于PD-1患者關(guān)心的六大問題

一、副作用的處理

PD-1抑制劑,總體的副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn):發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等,發(fā)生率在30%左右,對(duì)癥處理即可。

肺部問題(肺炎):新發(fā)或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。

腸道問題(結(jié)腸炎):可能導(dǎo)致腸道內(nèi)的炎癥或穿孔。包括:腹瀉或排便次數(shù)多于平常;便血和腹部嚴(yán)重(腹部)疼痛或壓痛。

肝病(肝炎):皮膚或眼睛變黃;嚴(yán)重惡心或嘔吐;腹部右側(cè)的疼痛(腹部);嗜睡;尿黃(茶色);皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。

內(nèi)分泌問題(特別是甲狀腺,垂體,腎上腺和胰腺):激素腺體不能正常工作,包括:持續(xù)頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞,體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化,如性行為減少,煩躁或健忘;脫發(fā)、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。

腎臟問題:包括腎炎和腎衰竭。包括:尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。

皮膚問題:這些問題的跡象可能包括:皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍。

大腦炎癥(腦炎):包括:頭痛、發(fā)熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問題、嗜睡、幻覺、癲癇發(fā)作。

其他器官的問題:視力的變化;嚴(yán)重或持續(xù)的肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和嚴(yán)重的肌肉無力。

嚴(yán)重的輸液反應(yīng):發(fā)冷或寒戰(zhàn)、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發(fā)熱。

使用pd-1治療,慎用異體干細(xì)胞移植并發(fā)癥。這些并發(fā)癥可能很嚴(yán)重,可能導(dǎo)致死亡。

此外,大約5%-10%的患者,會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng):甲狀腺炎癥(表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減)、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥,如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí),處理不到位,偶爾發(fā)生致命的事故。

對(duì)于甲狀腺問題,可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會(huì)診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物,甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂。

對(duì)于免疫性炎癥,如肺炎、肝炎、腸炎等,需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素,如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等,對(duì)于病情較重的,還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

對(duì)于發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者,需要及時(shí)使用IL-6抗體,托珠單抗。

二、PD-1抑制劑的療效如何?

在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中,單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率,其實(shí)并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上。

PD-1抑制劑有效率偏低,為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢?主要的原因是:PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能,因此一旦PD-1抑制劑起效,其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈,也就是說五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中,都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象:PD-1抑制劑的出現(xiàn),將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍:晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右,提高到了35%上下;而晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存率從5%左右,提高到了15%上下!

此外,通過聯(lián)合治療,把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人,轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前,PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè):

(1) 聯(lián)合另一個(gè)免疫治療藥物:PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體,已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤;在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外,IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥,正在研發(fā)中。

(2) 聯(lián)合化療:PD-1抑制劑聯(lián)合化療,已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療;類似的方案,用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。

(3) 聯(lián)合放療:PD-1抑制劑聯(lián)合放療,在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中,已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù);回顧性研究甚至提示,放療聯(lián)合PD-1抑制劑,可以將生存期提高數(shù)倍。

(4) 聯(lián)合靶向藥:PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥(貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等),已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù);但聯(lián)合EGFR抑制劑(如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等),需要當(dāng)心,可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。

(5) 聯(lián)合溶瘤病毒:PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC,在惡性黑色素瘤中,有效率超70%,完全緩解率突破30%,非常有前景。在其他腫瘤中,多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。

(6) 聯(lián)合個(gè)性化腫瘤疫苗:基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原(neoantigen),可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗,已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn),可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā),可以初步臨床治愈晚期腫瘤。

(7) 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療:PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療,在血液腫瘤中,已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。

三、如何預(yù)測(cè)PD-1的效果?

PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實(shí)體瘤患者中,有效率只有10%-30%;究竟哪些患者能夠最終獲益,醫(yī)學(xué)人員仍在不斷研究,目前主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)有以下四個(gè)供臨床醫(yī)生參考:

(1) PD-L1表達(dá)

PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”,其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面,而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合,負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”,從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊。

研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá),那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加,所以,腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況,就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個(gè)指標(biāo)。在非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中,人們發(fā)現(xiàn),如果腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)率超過50%,PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤,而如果PD-L1的表達(dá)率>1%,免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。

(2) MSI(微衛(wèi)星)檢測(cè)

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況,與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。

研究表明,如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài),即MSI-H,使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)(MSI-L)和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)(MSS)。所以,MSI-H就成為了預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。

(3) 腫瘤基因突變負(fù)荷(TMB)檢測(cè)

腫瘤突變負(fù)荷高,從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中,按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人,在接受聯(lián)合治療的人群中,三組的有效率分別為62%、20%、23%;而三組的中位總生存期,分別為:22.0個(gè)月、3.6個(gè)月、3.4個(gè)月——22.0個(gè)月與3.4個(gè)月,相差6倍!所以,TMB也是預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。

(4) 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)檢測(cè)

通過免疫組化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多,PD-1抑制劑的有效率越高。

四、如果PD-1起效,到底應(yīng)該用多久?

目前國(guó)內(nèi)外,標(biāo)準(zhǔn)的方案是:手術(shù)或同步放化療后,鞏固性、輔助性使用的病友,PD-1抑制劑建議用滿1年;而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友,建議用滿2年。然而,越來越多的證據(jù)支持,使用PD-1抑制劑滿6個(gè)月,且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解(腫瘤縮小超過30%以上)的病友,可以再鞏固2-3次后,酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。

五、PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦?

PD-1抑制劑有效的病人,一般療效持久;但是,目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者,出現(xiàn)了疾病的耐藥。克服耐藥的關(guān)鍵,主要是兩點(diǎn):

首選,如果可能,可以通過對(duì)新增的或者不斷增大的耐藥部位,進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析,找到耐藥的原因,根據(jù)原因治療。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá);那么選擇,PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑,就是最好的治療方案。

其次,對(duì)于不能明確耐藥原因的病友,可以結(jié)合具體病情,選擇最佳的聯(lián)合搭檔,逆轉(zhuǎn)耐藥,延長(zhǎng)生存期;或者,更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。

六、使用PD-1,患者需要注意哪些問題?

首先,如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑:病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人;有急性細(xì)菌感染,尚未控制的病人;做過肝移植、腎移植的病人;有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人;攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等(有些患者可以首選靶向治療)。

其次,使用PD-1抑制劑前,一般建議完善如下檢查,基本正常,然后再使用:血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能,心電圖、腹部B超、胸部X線。

最后,也是最重要的一點(diǎn):越來越多的證據(jù)支持,PD-1抑制劑這類免疫治療,應(yīng)該在患者一般情況比較好,腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候,盡早用。

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