沒有TTF-1表達的肺腺癌進展迅速，預后不佳

愛知縣癌癥中心9月16日宣布，它已經闡明了TTF-1陰性肺腺癌高度惡性進展的分子生物學機制，這是一種預后不佳的肺腺癌亞型。 該研究由該中心分子診斷轉化研究部主任田口步博士(兼名古屋大學研究生院高級癌癥診斷學附屬教授)、名古屋大學研究生院呼吸醫學系田中和弘助理教授(共同第一作者)、名古屋大學研究生院呼吸醫學系長谷川義則名譽教授(共同第一作者)領導的研究小組進行。 Yoshiki Hasegawa教授，名古屋大學醫學研究生院呼吸外科的名譽教授，以及美國MD安德森癌癥中心。 該研究已在線發表在《國家癌癥研究所雜志》上。

肺癌的發病率和死亡人數都在繼續增加，有超過75000人死亡，是所有類型中最常見的癌癥。 有幾種類型的肺癌，其中肺腺癌是最經常發生的。 許多肺腺癌表達一種叫做TTF-1的轉錄因子，TTF-1也被用于肺腺癌的組織學診斷。 另一方面，各種研究表明，大約20%不表達TTF-1的肺腺癌進展迅速，預后不佳。 因此，澄清TTF-1陰性肺癌如何增加其惡性程度，已成為推動TTF-1陰性肺癌新療法發展的一個緊迫問題。

TTF-1陰性肺腺癌分泌SRGN，揭示其表達機制

在研究的第一步，研究人員分析了41個肺腺癌細胞系的基因和蛋白質表達數據，發現SRGN幾乎只由TTF-1陰性肺腺癌細胞分泌。 為了闡明SRGN的調控機制，他們在TTF-1陰性的肺腺癌細胞中表達TTF-1，這抑制了SRGN的表達，但在TTF-1陽性的肺腺癌細胞中卻沒有，這表明除了TTF-1之外，還有一種分子機制調控SRGN的表達。

更有趣的是，我們發現TTF-1陰性的肺腺癌過度表達了NNMT，這是一種與必需氨基酸蛋氨酸代謝有關的酶，是調節蛋氨酸代謝途徑中基因表達的重要分子機制。 眾所周知，蛋氨酸代謝途徑為DNA甲基化提供了必要的代謝物，這是調節基因表達的一個重要分子機制。 因此，該研究小組使用穩定同位素標記和示蹤方法分析了肺腺癌細胞中的蛋氨酸代謝。 他們發現，在TTF-1陰性的肺腺癌細胞中，通過過度表達NNMT，阻止SRGN基因的DNA甲基化并誘導SRGN的表達，重新規劃了蛋氨酸代謝。

SRGN誘導細胞因子和PD-L1的表達

接下來，研究人員調查了SRGN在肺腺癌中的功能：SRGN幾乎由所有免疫細胞分泌，并參與調節炎癥細胞因子。 當從癌細胞中分泌時，SRGN增加了癌細胞本身的遷移和入侵能力，并誘導促炎癥細胞因子CXCL1、IL-6和IL-8以及PD-L1的表達，后者與免疫檢查點分子PD-1結合并抑制免疫細胞功能。 此外，SRGN促進了成纖維細胞的活化，SRGN調節的IL-6和IL-8促進了血管內皮細胞的血管生成，表明癌細胞分泌的SRGN在建立一個更具免疫抑制性、更適合增殖和轉移的腫瘤免疫微環境中發揮了重要作用。 并更適合于增殖和轉移。

SRGN可能是預后和預測對免疫檢查點抑制劑反應的有用的生物標志物

此外，我們檢查了美國MD安德森癌癥中心捐贈的94例肺腺癌和日本名古屋大學醫院捐贈的105例肺腺癌的SRGN表達，發現有SRGN表達的患者的總生存期明顯縮短，PD-L1的表達也較高。 眾所周知，PD-L1高表達的腫瘤更有可能從免疫檢查點抑制劑中獲益，在一個移植了SRGN表達的小鼠肺腺癌細胞的小鼠模型中，免疫檢查點抑制劑顯著減少了腫瘤的大小。 這表明，SRGN不僅可以作為預后生物標志物，而且可以作為免疫檢查點抑制劑效果的預測生物標志物。

在這項研究中，我們發現SRGN建立的腫瘤免疫微環境在TTF-1陰性肺腺癌的高惡性潛能中起著重要作用，TTF-1陰性肺腺癌是預后不佳的肺腺癌亞型。 這些發現可能導致開發針對SRGN、腫瘤免疫微環境和相關分子(如NNMT)的新治療策略。 研究小組說："對SRGN表達的分析也可用于對肺腺癌病例進行分層，以便進行更精確和個性化的治療，如預測預后和免疫檢查點抑制劑的效果。