蛋白酶體相關的自體炎癥綜合征的病理機制基本未知

岐阜大學于12月1日宣布，編碼蛋白酶體亞單位β1i(PSMB9)的基因的一個新的雜合氨基酸替換變體導致了一種新型的遺傳性疾病，即蛋白酶體相關的自體炎癥綜合征與免疫缺陷。 這項研究是在該大學的醫學院進行的。 這項研究由和歌山醫科大學研究生院兒科系的Hidenori Onishi、和歌山醫科大學高級醫學研究所的Tsuneyasu Amami和Hiroaki Byemi(現在岡山科學大學獸醫系)、兵庫醫科大學皮膚科的Nobuo Kanazawa(現在兵庫醫科大學皮膚科)、琉球大學兒科系的Noriko Kaneshiro、長崎大學被炸后疾病和中風研究所的Takaichiro Yoshiura和東京大學藥學研究生院的 Takashiro Yoshiura進行的。 (現在在兵庫醫科大學)、琉球大學兒科系的金城紀子、長崎大學原子彈爆炸后醫療研究所的吉浦孝一郎、東京大學藥學研究生院的村田繁浩和兵庫大學科學研究生院的水島恒宏。 該研究成果已發表在《自然通訊》上。

蛋白酶體是一種蛋白質復合物，通過降解不再需要或不能正常合成的蛋白質，在維持細胞和組織的平衡方面發揮著重要作用。

近年來，編碼這些亞基的基因變體已被證明可引起自體炎癥性疾病，如周期性發燒、皮疹和進行性脂肪性肌肉萎縮，導致蛋白酶相關自體炎癥綜合征 PRAAS的發病機制與促炎癥細胞因子IL-6和I型干擾素的過度分泌有關。 然而，沒有合適的小鼠模型，蛋白酶體功能障礙導致該疾病的機制在很大程度上是未知的，也沒有建立有效的治療方法。

發現兩個獨立的新生兒期PRAAS樣炎癥病例，病理不尋常

兩個獨立的病例(琉球大學兒科系和岐阜大學兒科系)被發現在新生兒期有周期性和難治性的PRAAS樣炎癥癥狀，但沒有通常在PRAAS中出現的脂肪萎縮，并且有PRAAS中很少見的肺動脈高壓和淋巴細胞減少癥(獲得性免疫缺陷)。

PSMB9基因的一個新的雜合變體G156D

詳細的遺傳分析顯示，在這兩名患者中，編碼蛋白酶體亞單位β1i(PSMB9)的基因的一個新的異質變體(G156D，一個用天冬氨酸替代甘氨酸的變體，即β1i的第156個氨基酸)是最可能的病因。 )被認為是該病病因的有力候選者。 結構特征分析也表明，這個基因變體破壞了蛋白體的結構。 此外，對患者衍生細胞的分析表明，β1i蛋白不夠成熟，蛋白酶體的結構和功能受到損害。

生成G156D雜合子小鼠以重現病態

為了澄清G156D的病理意義，我們用CRISPR/Cas9方法將G156D突變引入小鼠。 受到損害。 對G156D雜合子小鼠的免疫學分析表明，在獲得性免疫方面，胸腺萎縮，脾臟中的T和B淋巴細胞都減少，抗體(免疫球蛋白)的產生明顯減少;而在先天免疫方面，樹突狀細胞減少，而中性粒細胞和單核細胞增加。 在G156D雜合子小鼠身上觀察到的蛋白酶體紊亂和免疫異常的表型與在同一突變患者身上觀察到的表型相似，強烈地表明G156D突變是導致他們病情的原因。

提出了一個新的疾病概念--PRAAS-ID

綜上所述，在兩名獨立的日本患者中發現了一個新的雜合基因變異(G156D)，導致蛋白酶體亞單位β1i中的一個氨基酸被取代，是致病因素，這些患者在新生兒期出現了免疫缺陷的自身炎癥性疾病。 這個變體的獨特之處在于，與以前的PRAAS不同，它是一個單基因雜合變體，即常染色體表現(顯性)的遺傳模式。 相反，β1i G156D變體主要影響蛋白酶體的環狀結構，而不是蛋白酶的活性中心。 相比之下，β1i G156D變體主要影響蛋白酶體的環狀結構，保留了蛋白酶體活性中心的結構，雖然蛋白酶體活性受損，但幾乎沒有顯示泛素的積累。 此外，PRAAS的臨床特征與以前的PRAAS不同：沒有脂肪萎縮，明顯的肺動脈高壓，以及獲得性免疫缺陷。

這些發現強烈地表明，β1i G156D變體可能是導致與PRAAS不相類似的病理學的原因，從而導致研究小組提出了一個新的疾病概念：PRAAS與免疫缺陷(PRAAS-ID)。

對蛋白酶體相關疾病有希望的見解

雖然沒有報道說有小鼠模型可以重現PRAAS的病理，但本研究中建立的β1i G156D突變體小鼠重現了患者的發現，包括蛋白酶體損傷的模式和免疫異常的情況。

蛋白酶體功能失調也出現在各種病癥中，包括衰老、神經退行性疾病、頑固性腸炎和癌癥。 該研究小組說："對β1i G156D突變體小鼠的進一步分析將有助于闡明蛋白酶體相關的自體炎癥綜合征、免疫缺陷和一系列由蛋白酶體功能障礙導致的其他病癥的內在機制，并開發新的控制和治療手段。