卵巢癌是一種嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升。盡管手術(shù)和化療是主要的治療手段，但許多患者在治療后仍會(huì)復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。因此，尋找新的治療策略成為當(dāng)務(wù)之急。其中，免疫治療作為近年來備受關(guān)注的治療方式之一，正在逐步進(jìn)入人們的視野。

一、卵巢癌與免疫治療

卵巢癌的免疫微環(huán)境復(fù)雜多變，根據(jù)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的狀態(tài)，可分為熱腫瘤、冷腫瘤和免疫排斥型腫瘤三類。熱腫瘤中CD8+T淋巴細(xì)胞密度高，適合免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1抑制劑的治療。然而，大多數(shù)卵巢癌屬于冷腫瘤，缺乏足夠的T淋巴細(xì)胞浸潤，這使得單藥免疫治療效果有限。目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。多項(xiàng)研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這些患者中的獲益甚微，總反應(yīng)率僅為10%-25%左右。只有檢測出微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)類型的卵巢癌才可能在單獨(dú)使用這些藥物時(shí)獲得更好的療效。

二、免疫聯(lián)合療法

為了克服單藥免疫治療的局限性，研究人員嘗試將免疫治療與其他治療手段結(jié)合，以期提高療效。

1. 免疫治療聯(lián)合PARP抑制劑

PARP抑制劑可以激活STING信號(hào)通路，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的激活過程，增加T細(xì)胞浸潤，同時(shí)降低IL-12、IL-10等免疫抑制分子的表達(dá)，從而改善腫瘤微環(huán)境。TOPACIO和MEDIOLA研究顯示，尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗在無BRCA突變或HRD陰性的患者中尤其有效。這種聯(lián)合方案已成為臨床上的一種選擇，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2. 免疫治療聯(lián)合抗血管生成抑制劑

腫瘤血管在結(jié)構(gòu)和功能上不同于正常血管，VEGF能夠促進(jìn)髓樣來源的免疫抑制細(xì)胞增生，增強(qiáng)其在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制功能。因此，聯(lián)合使用免疫治療藥物和抗血管生成抑制劑，如VEGF抗體，可以顯著提高療效。例如，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，聯(lián)合使用抗PD-1抗體和抗VEGF抗體的總反應(yīng)率為28.9%，鉑類藥物敏感的患者總反應(yīng)率高達(dá)40.0%。

3. 免疫治療聯(lián)合化療

盡管化療仍是卵巢癌治療的重要組成部分，但其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響較為復(fù)雜。初步研究表明，聯(lián)合化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效優(yōu)于單獨(dú)使用化療，但副作用較大，需謹(jǐn)慎選擇化療藥物類型及控制聯(lián)合治療的毒性。例如，回顧性分析顯示，聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的中位生存時(shí)間為18.3個(gè)月。

4. CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法通過改造T淋巴細(xì)胞，使其具有特異性識(shí)別癌細(xì)胞的能力。目前，針對(duì)NY-ESO-1、HER2、MSLN、MUC16、p53等靶標(biāo)的CAR-T細(xì)胞療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。例如，間皮素特異性的CAR-T細(xì)胞治療晚期實(shí)體腫瘤(包括卵巢癌)的總反應(yīng)率為75%。

三、新藥研發(fā)進(jìn)展

2022年11月14日，美國FDA批準(zhǔn)了mirvetuximab soravtansinegynx(Elahere)，用于治療曾接受過1到3種全身治療方案且葉酸受體α(FRα)陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌患者。該藥物是基于0417研究的結(jié)果獲批的，總有效率ORR為31.7%，平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間DOR為6.9個(gè)月。雖然該藥物有較高的不良反應(yīng)率，但其療效仍為部分患者帶來了新的希望。